Yeni

Vignette, Prof.

Vignette, Prof.


Sizə mümkün olan ən yaxşı xidməti təqdim etmək üçün bu sayt çərəzlərdən istifadə edir. Daha çox məlumat üçün məlumatlarımızı oxuyun.
Baxmağa davam edərək, ok düyməsini vuraraq və ya səhifəni gəzdirərək, bütün çərəzlərin istifadəsinə razılıq verirsiniz.

TamamÇərəzlər haqqında məlumat


Bina Bölmə Vinyetindən keçmək üçün 3 göstəriş

Bu şərhdə səsləndirilən fikirlər yalnız müəllifin fikirləridir və Milli Memarlıq Qeydiyyat Şuralarının (NCARB) fikirlərini əks etdirmir.

Bina Bölməsi Vinyeti, İnşaat Sənədləri və Xidmətləri (CDS) imtahanında yeganə vinyetdir. Site Zoning-də olduğu kimi, digər vinyetlərin əksəriyyətindən fərqli olaraq Bina Bölmə Vinyetası üçün yalnız bir düzgün həll var.

Və yalnız bir mümkün həlli olmasının mütləq müsbət və mənfi tərəfləri var. Namizədlərin bir üstünlüyü bu vinyetin subyektiv bir hissəsinin olmamasıdır. Çəkmək üçün lazım olan hər şey artıq sizə verilib. Etdiyiniz tək şey məlumatı şərh etmək və bölmə xəttinin dediyi binanı çəkməkdir. Çatışmazlıq budur ki, səhv üçün daha az marginə icazə verilməsi kimi qəbul edilə bilən unikal bir həll yaratmaq azadlığı yoxdur. Dizayn mərkəzli vinyetlərdə problem həllində rahatlıq var. Bu vinyetdə düzgün həll etməlisiniz.

Bu düşüncələri nəzərə alaraq, Bina Bölmə Vinyetini keçməyinizə kömək edəcək üç tövsiyəni nəzərdən keçirək.

1. Dizaynınızı səmərəli saxlayın

Yalnız bir düzgün həll olsa da, müəyyənləşdirməli olduğunuz ümumi bina hündürlüyünə gəldikdə bəzi dəyişikliklər ola bilər. Binanızın ümumi hündürlüyünü təyin etmək üçün bir sıra amillər mövcuddur: tavan hündürlüyü, işıq ölçüsü, kiriş / kanal birləşmələri (bax. Uc 2), döşəmə və dam quruluşu və parapet.

Bu amillərdən bəziləri birbaşa proqramda sizə verilir, beləliklə qalınlığı tapmaqdan narahat olmayın. Proqrama əsasən onları ölçdüyünüzdən əmin olun və bu elementlərdən heç birini həddindən artıq dizayn etməyin. Ümumi bir səhv, proqramda göstəriləndən daha yüksək bir parapet təmin etməkdir.

Kiriş / kanal birləşməsi kimi əşyalar üçün bu boşluq üçün ən səmərəli ölçüsü təyin etməlisiniz. Bu, əsasən tələb olunduğundan daha çox yer ayıraraq plenum məkanınızı yenidən dizayn etmək istəməməyiniz deməkdir. Bu səmərəsiz bir dizayn olardı və çox yer təmin etdiyiniz üçün aşağı endiriləcəksiniz.

Açar paket: Unutmayın, dizaynınızın belə olmasını istəyəcəksiniz səmərəli proqramda sizə verilən bütün tələbləri yerinə yetirərkən mümkün qədər. Nəzəri olaraq, bu sadə, lakin unudulması asan imtahan günü gəlir.

2. Ən böyük qat / kanal kombinasiyasına dizayn

Bu, namizədlərin mübarizə apardığı ən kritik məsələdir və buna görə həll yolunuzun səmərəliliyinin ortaya çıxdığı bir sahədir.

Bina hissənizdəki bütün kritik yüksəkliklərinizi təyin etməyə çalışarkən, plenumda kifayət qədər yer təmin etməlisiniz (tavanın üstündə, lakin döşəmənin və ya dam göyərtəsinin altındakı boşluq).

Kifayət qədər otaq təmin etdiyinizə əmin olmaq üçün müəyyən bir mərtəbədəki bir yerdə kanal və kirişlərin ən böyük birləşməsini təyin etməlisiniz. Bunu etmək üçün birinci mərtəbənin bütün planını araşdırmalı və ən böyük birləşməni tapmalısınız. Məsələn, NCARB Practice Vignette-də Dəhlizin üstündə 24 "kiriş ilə 24" dərin kanal var, bu da bir kiriş / kanal birləşməsinə 48 "bərabərdir.

Bu o deməkdir ki, həllinizi işıqların dərinliyindən 48 ”yuxarıda, lakin ikinci mərtəbədəki plitənin dibindən aşağı olmalıdır. Buna baxmayaraq diqqətli olun - bölməsindəki kanalları və quruluşu çəkdiyiniz zaman, hələ də həmin bölmə hissəsində üzvlərin düzgün ölçüsünü çəkməlisiniz. Ümumi bir səhv, kiriş / kanal birləşməsini həmin kəsmə xəttində baş verənlərə əsaslanaraq dizayn etməkdir. Ancaq yerdə başqa bir yerdə daha böyük birləşmələr varsa, bu böyük bir problem ola bilər.

Açar paket: Döşəmə / kanal birləşməsini hər mərtəbə səviyyəsində yoxlamağı unutmayın, çünki hansı mərtəbədə olduğunuza görə fərqli ölçülərə sahib olmaları lazımdır.

3. Əvvəlcə bütün Kritik yüksəklikləri təyin edin

Bu vinyeti tamamlamaq üçün tam bir saat vaxtında bitirmək narahat olmayacaqdır. Əsas odur ki, vaxtınızı çəkin və rəsm çəkməyə başlamazdan əvvəl bacardığınız qədər başa düşdüyünüzdən əmin olun.

Ümumi bir yanaşma, proqramı və arxa plan planını keçmək və həllinizi çəkməyə başlamazdan əvvəl bütün kritik yüksəklikləri təyin etməkdir. Beləliklə, bütün planlarınız tamamlandı və hər şeyi düzgün bir şəkildə çəkməyə diqqət yetirə bilərsiniz. Bölmə hündürlüyünüzdə bir problem olduğunu anlamadan əvvəl həll yolunuzu çəkməyə çox başlamısınızsa, bu sizi həqiqətən geri qaytara bilər. Əvvəlcə 1-ci bənddə qeyd edildiyi kimi, hündürlüyünüzü təyin edən kritik elementlər bunlardır: tavan hündürlüyü, işıq dərinliyi, kiriş / kanal birləşməsi, döşəmə döşəməsi / dam döşəməsinin qalınlığı və parapet hündürlüyü.

Açar paket: Əvvəlcə hər şeyi hesablamaqla, hər hansı bir elementin yenidən çəkilməsindən qaçaraq vaxta qənaət edə bilərsiniz.

Xülasə olaraq, Building Section Vignette olduqca sadə olsa da, bu kritik konsepsiyaların anlaşılmasının əhəmiyyətini nəzərdən qaçırmaq olmaz. Xoşbəxtlikdən vaxt problem olmamalıdır. Bununla birlikdə, imtahandan əvvəl vinyet proqramı ilə məşq etməyiniz hələ də şiddətlə tövsiyə olunur.

Müəllif haqqında

Michael Porto, AIA, Illinois-Chicago Universitetinin Memarlıq üzrə magistr dərəcəsini alıb. 11 ay ARE götürdükdən sonra 2011-ci ildə İllinoysda lisenziyalı bir memar oldu. ARE Məsləhətçisi adlı bloqu ARE namizədlərinin ARE-nin bütün bölmələrini hazırlamaq və keçmələrinə kömək etməyə yönəlmişdir. Blog üçün fikir, ARE-yə hazırlaşarkən faydalı mənbələr tapmaq uğrunda apardığı mübarizədən irəli gəldi. Twitter-də ARE Məsləhətçisini izləyin.


Parisdə professorun başı kəsildi "Bir şagird tərəfindən xəyanət edildi"

Fransada Samuel Paty üçün bir nümayiş

Günahsızın həyatı ilə ödədiyi yalan. Müəllim Samuel Paty-ni sinif yoldaşlarına Charlie Hebdo karikaturalarını göstərmədən əvvəl onu müsəlman kimi sinifdən çıxarmaqda günahlandıran şagird yalan danışdı. O, atasına “Çeçen mənşəli bir terrorçu tərəfindən müəllimin başının kəsilməsinin kökündə” yalan söylədiyini, çünki başqa vaxtlar kimi sinifdə ayaq basmadığını etiraf etmək istəmədiyini söylədi. Onu məyus etmək istəmədi: əkiz bacısı həmişə məktəbdə olan və özündən xeyli yaxşı olan çox əziyyət çəkdi. 13 yaşında olan və səkkizinci sinifdə oxuyan qız, müəllimin öldürülməsindən bir aydan çox vaxt keçdikdən sonra saxta denonsasiya olunduğuna görə tutularaq uzun müddət sorğu-sual edildiyi zaman müstəntiqlər qarşısında hər şeyi etiraf etdi - "Le Parisienne" bildirir. ™ terrorizmlə mübarizə hakimi. Ona etiraf etdi ki, sinifdə heç vaxt Parisin banliyesindəki Conflans-Sainte-Honorine məktəbinə getməmişdi.

"Karikatura günü mən iştirak etmədim" deyə 6 oktyabrda Samuel Paty şagirdlərinə "Dilemma vəziyyəti: Charlie olmaq ya da olmamaq" dərsi təklif etdiyini yaxşı xatırladığını etiraf etdi. On gün sonra, qızın atasının etirazlarından sonra, İslamçı dairələrin təzyiqi altında 47 yaşlı Paty, məktəbdən çıxarkən başı kəsildi. Qızın icad etdiyi versiyada Paty, tələbələrdən Charlie Hebdo tərəfindən nəşr olunan çılpaq peyğəmbər Məhəmmədin cizgi filmlərini göstərə bilməsi üçün əllərini müsəlman inancına sahib olanlara qaldırmalarını istərdi. Tələbə qətldən dərhal sonra polislərə yalan danışdı: "Sinifdə narahat olduğumu söylədi və məni çölə dəvət etdi." Yalan iddiaların yığılmasına və məktəbdəki iddia olunan İslamofobiyaya yönəlmiş bir fırtına partladı və qızın atası, 48 yaşlı Brahim Chnina tərəfindən radikallaşan siyahıda yer alan İslamçı xadim tərəfindən dəstəklənən Abdelhakim Sefrioui tərəfindən partladı və sosial şəbəkələrdə yayıldı. Bir neçə gündən sonra qonşuluqda yaşayan və hərəkətə keçmək üçün uyğun bəhanə axtaran radikal bir çeçen, 18 yaşlı Abdoullakh Anzorovun cihadı başladı. Hamısı yalan: sinifdəki qız tez-tez olduğu kimi heç vaxt ora getməmişdi və Paty heç bir müsəlman şagirdini sinifdən çıxmağa məcbur etməmişdi. Əksinə, kimsə görüntülərdən gözlərini yummaq üçün çox narahat olduqlarını təklif etdi.

"Mən bir şey haqqında yalan danışdım.", Bunlar qızın həqiqəti axtarmaqda israr edən müstəntiqlərə ilk sözləri idi. Və sonra: "Əgər atama bunları deməsəydim, bunların heç biri olmazdı." Baba “qətl hadisəsində iştirak etdiyi üçün istintaq altındadır” “sosial şəbəkələrdə apardığı kampaniyanın ardından yalanlara əsaslanan hadisələrin dəyişməsinə peşman oldu. Qızın vəkili onu "qeyri-mütənasib" reaksiya üçün günahkar hesab edir, bir müddət məsafədən təhsil aldıqdan sonra indi məktəbləri dəyişdirən uşağı tərk etməkdən imtina edərək, Samuel Paty-nin qətlinə görə bütün məsuliyyəti daşıyır.


  • 1 Erkən həyat və təhsil
  • 2 Karyera
    • 2.1 HİV tədqiqatı
    • 2.2 Cinsi yolla ötürülən infeksiya tədqiqatı
    • 2.3 Koronavirus tədqiqatı
  • 3 Mükafat
  • 4 Assosiasiyalar
  • 5 əsər
    • 5.1 Kitablar / Fəsillər
    • 5.2 Nəşrlər (seçim)
  • 6 İstinadlar

Streeck, Berlindəki Charite Universitetində tibb təhsili aldı. Məzun olduqdan sonra Massachusetts Ümumi Xəstəxanasının Ragon İnstitutu, Massachusetts Texnologiya İnstitutu və Harvard Tibb Məktəbində doktorant vəzifəsində çalışmağa başladı və Bonn Universitetində doktorantura və Partners AIDS Araşdırma Mərkəzində qiyabi təhsil aldı. , Massachusetts Ümumi Xəstəxanası və Harvard Tibb Fakültəsi.

2009-cu ildə Streeck Tibb üzrə Müəllim və 2011-ci ildə Harvard Tibb Fakültəsində köməkçi professor vəzifəsinə yüksəldi. 2012-ci ilin sentyabr ayında ABŞ Hərbi HİV Tədqiqat Proqramı Bethesda-ya işə götürüldü, burada Hüceyrə İmmunologiyası Bölməsinin rəisi, eyni zamanda Sağlamlıq Elmləri Uniforma Xidmətləri Universitetində və Bloomberg Xalq Sağlamlığı Məktəbinin əlavə fakültəsində dosent oldu. , Johns Hopkins Universiteti. [3] 2015-ci ildə Duisburg-Essen Universitetində Tibbi Biologiya üzrə kafedra oldu və eyni ildə HİV Araşdırmaları İnstitutunu qurdu, [4] [5] [6] [7] statusunu qorusa da " ziyarət edən alim "ABŞ Hərbi HİV Tədqiqat Proqramı ilə.

2018-ci ildə Streeck Alman QİÇS Vəqfi (Deutsche AIDS Stiftung) məsləhət şurasına təyin edildi. [8] 2020-ci ilin aprelində Şimali Reyn-Vestfaliya naziri-prezident Armin Laşet tərəfindən Almaniyada COVID-19 pandemiyasının iqtisadi və sosial nəticələri barədə məsləhət vermək üçün 12 nəfərlik ekspert qrupuna təyin edildi. [9]

HİV tədqiqatı Düzenle

Streekin rəhbərliyi altında HİV Tədqiqat İnstitutu HİV peyvəndlərinin inkişafı və məqsədəuyğunluğu, həmçinin ifşa öncəsi profilaktika da daxil olmaqla HİV-ə qarşı bir neçə profilaktika metodu üzərində işləyir. [10] [11] [12] HİV peyvəndinin inkişafı üçün xüsusi bir diqqət T follikulyar köməkçi (Tfh) hüceyrələrin germinal mərkəz reaksiyası zamanı qoruyucu antikor reaksiyalarını necə sürə biləcəyini anlamaqdır. İnstitutun digər tədqiqat sahələri xərçəng və ya ürək-damar xəstəlikləri kimi bəzi birgə xəstəliklərin niyə xroniki HİV infeksiyasında inkişafa daha çox meylli olduğunu və antiretrovirus terapiyası olmadığı təqdirdə, HİV viral yüklərini basdırmaq üçün strategiyaların hazırlanıb hazırlanmayacağını anlamaqdan ibarətdir. Bu tədqiqatların bəziləri Mozambikin Maputo şəhərində aparılır, burada gənc həkim alimlərini yetişdirmək və saxlamaq üçün İnstituto Nacionale de Saude ilə doktorluq sendviçi proqramına rəhbərlik edir. [13]

Cinsi yolla keçən infeksiyaların araşdırılması

Streeck, digər cinsi yolla keçən infeksiyaların epidemiologiyasını, yeni profilaktikasını və müalicə variantlarını fəal şəkildə araşdırır. [14] Hal-hazırda, Almaniyada cinsi yolla keçən infeksiyalar üçün kimin cinsi yolla keçən infeksiyaya yoluxduğunu anlamağa çalışan ən böyük sistematik araşdırma aparır.

2019-cu ilin yanvar ayında iş Fransa, İtaliya, İspaniya, Polşa və Macarıstan da daxil olmaqla digər Avropa ölkələrində genişləndirildi STIPnet iş. Buna paralel olaraq, insan immun çatışmazlığı virusu və cinsi yolla ötürülən infeksiyaların qarşısını alan bir Avropa şəbəkəsi yaradılacaq [15] [16] Berlində keçirilən Beynəlxalq QİÇS-lər konfransının həmsədri vəzifəsinə namizəd göstərildi. [17]

Koronavirus tədqiqatı Düzenle

2020-ci il aprel ayının əvvəlində Streeck və qrupu, COVID-19 Case-Cluster-Study-ə istinadla "koronavirusa yoluxmuş bir ailənin evində intensiv bir araşdırma apardıqlarını, ancaq səthlərdə bunun izini tapmadıqlarını bildirdi. " [18]

Streeck, Alman media mənzərəsinin bəzi hissələri tərəfindən, 2020-ci ilin Oktyabr ayından etibarən Alman ictimaiyyətində sürətlə maraq görən bir neçə yanıltıcı və yalan iddialar və nəticələrlə Almaniyadakı pandemiyanın pis gedişatına töhfə verməkdə günahlandırılır. [19]


Robin E Ferner *, Jeffrey K Aronson

Oxford COVID-19 Kanıt Xidməti Komandası adından
Sübuta əsaslanan Tibb Mərkəzi, Nuffield İlk Tibbi Yardım Elmləri Bölümü
Oxford Universiteti
* Birmingham Universiteti

Tənzimləmə statusu daxil olmaqla dərmanın təsviri
Azitromisin, ABŞ-da və İngiltərədə lisenziyalı, eritromisindən alınan və bakterial infeksiyaların müalicəsində istifadə olunan bir makrolid antibakterial dərmandır.

COVID-19 müalicəsində hidroksixlorokinlə birlikdə istifadə edilmişdir. Bununla birlikdə, ikisi arasında mənfi bir dərman - dərman qarşılıqlı təsiri mövcuddur ki, bu da onların birgə istifadəsini əks etdirir.

Fəaliyyət mexanizmi
Azitromisin antibakterial təsirini həssas orqanizmlərin RNT-sinə bağlayaraq və 50S ribosomal alt birliyin birləşməsinə mane olur. Bu, RNT-yə bağlı protein sintezinin qarşısını alır.

Azitromisin də daxil olmaqla bəzi makrolidlər interlökin-6 (IL-6) istehsalını azalda bilər in vitro , və azitromisin ağciyər mayesində yığılır. IL-6 qrip və digər viral infeksiyalarla əlaqəli sitokin fırtınasına töhfə verdiyi üçün azitromisin ağır viral infeksiyaların potensial dəyişdiricisi kimi təklif edilmişdir.

2012-ci ildə Wuhan-dan qısa bir abstraktda bildirilmişdir ki, azitromisin, antiinflamatuar təsirindən asılı olmayaraq, hüceyrələrdə virusun sərbəst buraxılması üçün tələb olunan otofagiyanı pozaraq, becərilən insan hepatositlərində hepatit C virusunun (HCV) replikasiyasını inhibə etmişdir. endositozdan sonra viral çoxalma başlaya bilər.

Müxtəlif hüceyrə növləri üçün Zika virusunun (ZIKV) tropizminin araşdırılması ilə azitromisin glial hüceyrələrdə mümkün bir anti-ZIKV dərmanı kimi təsbit edildi in vitro . Təsir, azitromisinin AXL etiketli ev sahibi membran membranlarında ZIKV üçün namizəd girişini ("bağlama") faktorunu bloklamaq qabiliyyəti ilə əlaqələndirilir. Azitromisin "0,81-dən 0,1-ə qədər infeksiya (MOI) çoxluğunda 2-3 μM EC50-də U87 hüceyrələrinin ZIKV infeksiyasını kəskin şəkildə azaltdı."

Qrip (H1N1) virusu infeksiyasının erkən mərhələsində azitromisin qrip virusunun ev sahibi hüceyrələrə daxilolmasını bloklayır. Bundan əlavə, hüceyrə kulturasında, ev sahibi hüceyrələrdən yeni çıxan nəsil virionlarını hədəf aldı və endositik fəaliyyətlərini təsirsiz hala gətirdi, ancaq yalnız H1N1 tətbiq olunarkən və ya ondan əvvəl tətbiq olunduqda. Bir fare modelində, virus aşılandıqdan 7 saat sonra başlayan təkrarlanan intranazal azitromisin inyeksiyası, aşıdan 2-ci gündə virusun təkrarlanmasını azaldır.

COVID-19-da təklif olunan fəaliyyət mexanizmi
"... SARS-CoV-2-yə qarşı azitromisin mexanizmi hazırda aydın deyil." Lakin yuxarıda göstərilən mexanizmlər müvafiq ola bilər. Buna baxmayaraq, onlar zəif mexanizmlərdir, bu da əvvəlcədən böyük təsirlər göstərməsini gözləməyəcəkdir.

Lisenziyalı resepturaların göstəriciləri
Birləşmiş Krallıqda:

- kəskin bakterial sinüzit (kifayət qədər diaqnoz qoyulur)

- kəskin bakterial otitis media (kifayət qədər diaqnoz qoyulmuşdur)

- xroniki bronxitin kəskin kəskinləşməsi (kifayət qədər diaqnoz qoyulmuşdur)

- yüngül və orta dərəcədə şiddətli icma yoluxmuş pnevmoniya

- dəri və yumşaq toxuma infeksiyaları

- mürəkkəb deyil Chlamydia trachomatis uretrit və servikit

Qeydlər: bütün bu göstəricilər bakterial infeksiyalar üçündür.

Lisenziyalı göstəricilərdə praktik istifadə
Elektron dərmanların məcmuəsində azitromisin formulalarını təsvir edən səkkiz müxtəlif əczaçılıq şirkətindən 14 yazı var. Altı, 250 mq tərkibli tablet, kapsul, dörd 500 mq tablet, ikisi ağızdan süspansiyon üçün toz 5 mL-ə 200 mq, biri venadaxili infuziya üçün məhlul üçün 500 mq toz, biri göz damlası, 15 mq / q .

Azitromisin gündə 1 dəfə yeməkdən 1 saat əvvəl və ya ən azı 2 saat sonra verilir.

Tipik bir yetkin oral dozaj rejimi 3 gün ərzində 500 mq / gündür. Bəzi infeksiyalar üçün 1000 mq və ya 2000 mq tək doza şəklində verilə bilər.

Tipik bir yetkin venadaxili dozaj rejimi, ən azı iki gün ardıcıl 500 mq / gündür, ardından 7-10 günə qədər 500 mq / gün oral olaraq verilir ..

Farmakokinetikası
Ağızdan tətbiq edildikdən sonra azitromisin yavaş və zəif (təxminən 37%) sorulur və udma dəyişkəndir. Plazmadakı ən yüksək konsentrasiyaya 2-3 saatdan sonra çatılır. Geniş toxuma paylanması səbəbindən uzun bir yarım ömrü var (2-4 gün).

Dəyişməmiş azitromisinin safra xaric olması əsas aradan qaldırılma yoludur. Təxminən 12% -i, əsasən ilk 24 saat ərzində dəyişmədən sidiklə xaric olur. Metabolitləri mikrobioloji cəhətdən təsirsizdir.

Bilinən əks göstərişlər və xəbərdarlıqlar
Hipersensitiv reaksiyalar ola bilər.

Şiddətli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə azitromisinin klirensi azalır.

Məlum və potensial mənfi təsirlər
Məhsul Xüsusiyyətlərinin Xülasəsi və ABŞ Dərman Etiketi bir çox mənfi dərman reaksiyalarının siyahısını verir. Ümumi və ya çox yayılmış mənfi reaksiyalara ishal, ürək bulanması, qusma, baş ağrısı və yorğunluq daxildir. Yaygın olmayan və ya nadir görülən mənfi təsirlər və mənfi reaksiyalar arasında qastrit, təngnəfəslik, azaldılmış ağ hüceyrə sayı, anormal qaraciyər funksiyası testləri, narahatlıq və həyəcan, döküntülər və artralji var. Reaksiya tezlikləri aşağıdakı konvensiyaya uyğun olaraq təyin olunur: çox ümumi (≥ 1/10) ümumi (≥ 1/100 ilə.)

QTc intervalının uzanması
Azitromisin QT c aralığını uzadır və buna görə də torsade de pointes olaraq bilinən mədəcik aritmi riskini artırır, bunun ölümcül ola biləcəyi . Aşağıdakı Dərman - dərman qarşılıqlı təsirlərinə də baxın.

Dərman - dərman qarşılıqlı təsiri
Azitromisin, bəzi makrolidlərdən daha az olmasına baxmayaraq, CYP3A4 fermentini inhibə edir. Bu, CYP3A4 tərəfindən metabolizə olunan dərmanlarla qarşılıqlı təsirlərə səbəb ola bilər.

Makrolidlər, ehtimal ki, sistematik metabolizmasını maneə törətməklə digoksinin təsirini artırır Eubacterium lentum bağırsaqda.

Azitromisin, QT c aralığını uzadan digər dərmanlarla birləşdirilməməlidir, bunlara xlorokin və hidroksixlorokin daxildir.

  • Hidroksiklorokin + azitromisinlə müalicə olunan 84 yetkinin bir hesabatında QT c intervalı xəstələrin təxminən üçdə birində 40 milisaniyədən çox, ondan birində 500 milisaniyədən çox artmışdır.
  • COVID-19 olan 40 xəstədən ibarət bir sıra, hidroksiklorokin + azitromisinlə müalicə olunan 6/18 (% 33) xəstədə QT c intervalı 500 milisaniyə və ya daha uzadıldı və müalicə olunanların 1/22 (% 5) yalnız hidroksiklorokin (P = 0.03).
  • 90 xəstənin nəzərdən keçirilməsi, hidroksiklorokin + azitromisin ilə müalicə olunan 37 xəstədə orta QT c-nin 23 [interkartil interval 10-40] milisaniyədə artdığını, yalnız hidroksixlorokin verilən 53 xəstədə 5.5 [-14-31] milisaniyəyə nisbətdə artdığını bildirdi. Hidroksiklorokin və azitromisin olan QT c uzanması səbəbindən (499 milisaniyə) dayandırılmış bir xəstədə 3 gün sonra torsade de pointes meydana gəldi.

Digər viral infeksiyalarda təcrübə
MERS xəstəsi olan 349 kritik xəstə üzərində aparılan retrospektiv bir araşdırmada, azitromisin və digər makrolid antibakterial dərmanlar, 90 günlük ölüm hallarına təsir göstərmədi və ya MERS-CoV RNT klirensində yaxşılaşma meydana gəldi, makrolid qəbul edən xəstələrin, cəmiyyət tərəfindən əldə edilən MERS ilə qəbul olma ehtimalı daha yüksək idi.

Ebolada antiviral dərmanların tərkibində azitromisin olan bir sınaq üçün bir protokol 2015-ci ildə qeydə alınmışdı, lakin heç bir nəticə yoxdur.

Bronşiolit azitromisinli 184 körpədə təsadüfi, cüt kor, plasebo nəzarətində aparılan bir araşdırmada, tapıntıları sübut olunmuş tənəffüs sinditsial virus infeksiyası olanlarla məhdudlaşdırdıqda belə, əsas klinik nəticələr yaxşılaşmadı.

COVID-19 təcrübəsi
COVID-19-dakı sınaqlardan dəlillər görünməyə başlayır, lakin tez-tez əvvəlcədən çap şəklində və ya ətraflı araşdırma olmadan. Bu, bu nəzarətsiz və ya zəif nəzarət altında olan maskalanmamış tədqiqatlardan tapıntıları qəbul etməzdən əvvəl ehtiyatlı olmağın lazım olduğu anlamına gəlir.

Fransız bir araşdırması, altı könüllü xəstədə COVID-19-da hidroksiklorokinin dəyərini araşdırdı, bunlardan altısı nəticələrini buraxdı və ya digər xəstəxanalarda müalicə alanlarla müqayisə edildi. Altı eksperimental subyekt hidroksixlorokinlə yanaşı azitromisinlə müalicə olundu, baxmayaraq ki, “klinik göstəricilərindən asılı olaraq” mövzular seçimi daha da izah olunmadı. Bildirilən nəticə tədbirləri, sınaq protokolunda göstərilənlər deyil, RT-PCR tərəfindən viral titrlər idi. Həm hidroksiklorokin, həm də azitromisin qəbul edən altı xəstədə 5-ci gündə mənfi virus testləri aparıldı.

Nəşrdən sonra bu məhkəmə geniş şəkildə tənqid olundu və böyük uyğunsuzluqlar qeyd edildi. Məhkəmə protokolunun nəşr olunmuş nəticələrlə müqayisəsi də böyük uyğunsuzluqlar göstərdi. Daha sonra, nəticələrin alındığı bir gün ərzində dərc olunduğu jurnalı nəşr edən Beynəlxalq Antimikrobiyal Kimyoterapiya Cəmiyyətinin (ISAC) prezidenti Beynəlxalq Antimikrobiyal Agentlik Jurnalı , İSAC-ın “yuxarıdakı məqalə ilə əlaqədar narahatlıqlarını bölüşdüyünü və [və] məqalənin cəmiyyətin gözlənilən standartına cavab vermədiyini, xüsusən xəstələrin təhlükəsizliyini təmin etmək üçün daxiletmə meyarlarının daha yaxşı izah edilməməsi və xəstələrin davranışı ilə əlaqəli olduğunu” söyləyən bir şərh yayımladı. . "

Eyni tədqiqat qrupu sonradan 80 xəstədə və son zamanlarda hidroksixlorokin + azitromisinlə ən azı 3 gün müalicə olunan COVID-19 olan 1061 xəstədə nəticəni izah edən bir əlyazma layihəsində ilkin nəticələri dərc etdi. Daha böyük bir araşdırmada 31 xəstə 10 gün və ya daha çox müddətdə xəstəxanada yatdı, daha 10 nəfər reanimasiya şöbələrinə köçürüldü və 8 yaşlı xəstə öldü. Nəzarət qrupu yox idi. Müəlliflər buna baxmayaraq, dərman birləşməsinin xəstəliyin inkişafından qaçdığını və viral davamlılığın qarşısını aldığını iddia etdilər.

Digər bir tədqiqat qrupu, hidroksiklorokin + azitromisin kəmiyyət PCR ilə müalicə olunan 11 COVID-19 xəstəsindəki nəticələrin beş və ya altı günlük müalicədən sonra təkrarlandıqları 10 xəstədən 8-də müsbət qaldığını bildirdi.

Outlook
COVID-19-da azitromisinin istifadəsinə dair yaxşı dizayn edilmiş klinik tədqiqatların nəticələri barədə məlumat verilməyib. Doğrudan antiviral təsir göstərməkdənsə, ikincil bakterial infeksiya riskini azaltmaq ehtimalı daha yüksəkdir, lakin bu məqsədlə digər antibakterial maddələr üstünlük təşkil edir. Hidroksixlorokinlə birlikdə istifadə edilməməlidir. Yetərincə gücləndirilmiş, ikiqat maskalı, təsadüfi nəzarətli sınaqların nəticələri görünənə qədər, əgər varsa, bu sınaqların bir hissəsi istisna olmaqla COVID-19-u müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir.

İmtina : Bu məqalə nəzərdən keçirilməyib, fərdi klinik mülahizəni əvəz etməməli və istinad olunan mənbələr yoxlanılmalıdır. Bu şərhdə ifadə olunan fikirlər, müəlliflərin, mütləq ev sahibi qurumun, NHS, NIHR və ya Səhiyyə və Sosial Xidmət Departamentinin fikirlərini əks etdirmir. Baxışlar peşəkar tibbi məsləhətlərin əvəzi deyil.


Robin E Ferner *, Jeffrey K Aronson

Oxford COVID-19 Kanıt Xidməti Komandası adından
Sübuta əsaslanan Tibb Mərkəzi, Nuffield İlk Tibbi Yardım Elmləri Bölümü
Oxford Universiteti
* Birmingham Universiteti

3 Avqust 2020, 26 Oktyabr 2020, 20 Yanvar 2021 yeniləndi

Şiddətli COVID-19 olan xəstələrdə sitokin sərbəst buraxma sindromu ("sitokin fırtınası") inkişaf edə bilər və yüksək dövriyyədə olan IL-6 konsentrasiyalarının olduğu bildirilir. Tokilizumab, interlökin-6 reseptoruna (IL-6R) qarşı yönəldilmiş rekombinant insanlaşmış anti-insan IgG1 monoklonal antikordur. Bu səbəbdən ciddi COVID-19'un idarə edilməsində dəyərli olması təklif edilmişdir.

Fəaliyyət mexanizmi
Tokilizumab həm həll oluna bilən, həm də membranla əlaqəli interlökin-6 reseptoruna (IL-6R) bir pK ilə xüsusi olaraq bağlanır.d 8.6-dan (yəni Kd = 2.5 nmol / L). IL-6 vasitəçiliyi ilə siqnalın rəqabətli bir inhibitorudur.

IL-6, hemopoez, kəskin faz reaksiyalarında və T hüceyrəsinin aktivləşdirilməsi və immunoglobulin sekresiyasının induksiyası kimi immun reaksiyalarda iştirak edən bir sitokindir. T- və B-lenfositlər, monositlər, fibroblastlar və digər hüceyrələr tərəfindən istehsal olunur. IL-6-nın həddindən artıq istehsalı, məsələn, çoxsaylı miyeloma və romatoid artritlə əlaqələndirilir.

Bir heyvan modelində tocilizumab artritin inkişafını və C-reaktiv protein (CRP) sintezini boğdu.

SARS və COVID-19 xəstələrində dövriyyədə olan IL-6 konsentrasiyaları artır. IL-6 aşağı Janus kinazını (JAK) aktivləşdirir və həddindən artıq siqnal, orqanizmin zədələnməsinə səbəb olan bir çox təsirə səbəb olur, məsələn, sadəlövh T hüceyrələrinin effektor T hüceyrələrinə yetişməsi, damar endotelial böyümə faktorunun (VEGF) epiteliya hüceyrələrində ifadəsini artıraraq artır. damar keçiriciliyi və miokardın kontraktilliyini azaldır.

Lisenziyalı resepturalar üçün göstərişlər
Tocilizumab, İngiltərədə və ABŞ-da bəzi məhdudiyyətlərlə, aşağıdakılara görə lisenziyalaşdırılmışdır:

  1. ağır, aktiv və proqressiv romatoid artrit
  2. aktiv sistemli yetkinlik yaşına çatmayan idiopatik artrit
  3. metotreksat (MTX) ilə birlikdə yetkinlik yaşına çatmayan idiyopatik poliartrit
  4. nəhəng hüceyrə arteriti (dərialtı formulasiya)
  5. kimerik antigen reseptoru (CAR) T hüceyrəsi ilə əlaqəli ağır və ya həyati təhlükəli sitokin sərbəst buraxılma sindromu (CRS).

Bu göstəricilərin hamısı, FDA-nın 2017-ci ildə tocilizumab-ı təsdiq etdiyi sitokin sərbəst sindromu xaricində digər müdaxilələrin perspektivli klinik sınaqları zamanı istifadə edildiyi zaman təsirliliyinin retrospektiv sübutları əsasında xroniki xəstəlikləri müalicə etməkdir. Yuxarıda sadalanan xroniki xəstəliklərin müalicəsi üçün əvvəllər təsdiq edilmişdir.Lisenziyalı göstəricilərdə praktik istifadə
Tocilizumab, İngiltərədə Roche Products Limited tərəfindən RoActemra olaraq, inyeksiya üçün 162 mq (qələmlər və şprislər) və infuziya üçün bir həll hazırlana bilən 20 mq / mL konsentrat kimi məhlullarda satılır.

Tokilizumabın təsirləri romatoid artritdə bir neçə maskalı, nəzarətli, təsadüfi tədqiqatlarda tədqiq edilmişdir. Təxminən 800 xəstədən ibarət 52 həftəlik bir sınaqda, tocilizumab (dörd həftədə 8 mq / kq) + metotreksat ilə müalicə olunanların% 20-si,% 4 plasebo + metotreksat qəbul etməsi ilə müqayisədə böyük bir klinik reaksiya (ARC 70) əldə etdi.

Romatoid artritli xəstələrdə ən azı 6 ay davam edən 41 cüt kor, randomizə edilmiş, nəzarət altındakı tədqiqat və ən azı 6 ay davam edən açıq etiketli uzantıların sistematik olaraq nəzərdən keçirilməsində, kombinasiya kimi, metotreksat monoterapiyasından daha çox inkişaf olmuşdur. metotreksat və ya anti-TNF terapiyasına cavab verməmiş xəstələrdə. Bununla birlikdə, toksilizumab verilənlərdə ciddi infeksiyaların nisbəti 4.7 hadisə / 100 xəstə ili məruz qalmış və plasebo ilə müqayisədə daha yüksək nötropeniya, trombositopeniya, hiperlipidemiya və transaminaz artımları olmuşdur.

Revmatik xəstəlikdə tocilizumab, xəstənin çəkisinə uyğun olaraq dörd həftədə bir dəfə venadaxili infuziya ilə verilir. Tövsiyə olunan maksimum bir doza 800 mqdir. Həftədə bir dəfə 162 mq dərialtı inyeksiya ilə də verilə bilər.

Sitokin sərbəst buraxma sindromunun müalicəsində dozaj 30 kq və ya daha çox ağırlığında və 30 kq-dan az olan xəstələrdə 12 mq / kq xəstələrdə 8 mq / kq venadaxili 60 dəqiqəlik infuziyadır.

Farmakokinetikası
Tokilizumab mürəkkəb farmakokinetikaya malikdir. Onun boşluğu biri xətti, biri xətti olmayan iki yoldan asılıdır. Qeyri-xətti klirens aşağı konsentrasiyalarda sürətlə doyur, beləliklə yüksək konsentrasiyalarda xətti klirens üstünlük təşkil edir və təxminən 10 ml / saat təşkil edir, yəni. çox aşağı (qaraciyər qan axını ilə müqayisədə 80 L / saat). Beləliklə, tocilizumabın çox uzun və dozadan asılı yarı ömrü vardır, aşağı konsentrasiyalarda 6 gündən yüksək konsentrasiyalarda 18 günə qədər artır. Dağılımın aydın həcmi təxminən 7 L-dir, orta səviyyədəki orta səviyyəli serum konsentrasiyaları (yəni bir dozaj aralığının sonunda konsentrasiya) həftədə 162 mq və 6 mq / l subkutan dozada 45 mq / l-dir. həftəlik venadaxili tətbiq.

Lisenziyalı istifadədə əks göstərişlər və xəbərdarlıqlar
Ciddi və bəzən ölümcül infeksiyalar bildirilmişdir. Bu səbəbdən istehsalçı, müalicənin aktiv şiddətli bir infeksiya zamanı və ya infeksiyalara meyl göstərə biləcək şərtlərlə (məsələn, divertikulyar xəstəlik, şəkərli diabet, interstisial ağciyər xəstəliyi) başlamamasını tövsiyə edir. Bu məhdudiyyətlərin SARS-CoV-2 ilə kəskin infeksiyada istifadəsini necə təsir edəcəyi aydın deyil.

Tokilizumab ayrıca vərəm və hepatit B virusu infeksiyasının yenidən aktivləşməsinə səbəb ola bilər.

Toksilizumaba və ya tərkibindəki köməkçi maddələrin hər hansı birinə qarşı yüksək həssaslıq əks göstərişdir. Bu, məhsul xüsusiyyətlərinin xülasəsinə daxil edilmiş tipik bir yorğan xəbərdarlığıdır. Bununla birlikdə, tozilizumaba qarşı kəskin həssaslıq reaksiyaları təkrar tətbiq olunduqda nadir deyil (aşağıya bax).

İstehsalçılar neytrofil sayının 2,0 × 10 9 / L-dən aşağı və ya trombosit sayının 100 × 10 12 / L-dən aşağı olan xəstələrdə müalicəyə başlamamağı məsləhət görürlər. Neytrofil sayının 0,5 × 10 9 / L-dən və ya trombosit sayının 50 × 10 12 / L-dən aşağı düşməsi halında müalicənin dayandırılmasını məsləhət görürlər. Qaraciyər transaminaz aktivliyi normalın yuxarı həddinin 1,5 qatından çox olan xəstələrdə müalicəyə başlamağa və transaminaz aktivliyi normanın yuxarı həddinin 3-5 qatından yuxarı qalxarsa, müalicəni dayandırmağı tövsiyə edirlər.

Mənfi təsirlər
Çox yayılmış mənfi təsirlərə (təsirlənən 10 nəfərdən 1-dən çoxu) aşağıdakılar daxildir:

      • Üst tənəffüs yolu infeksiyaları
      • Hiperkolesterolemiya

Ümumi mənfi təsirlərə (təsirlənmiş hər 10 nəfərdən 1-i və 100 nəfərdən 1-i arasında) aşağıdakılar daxildir:

      • Herpes simplex, herpes zoster, selülit, sətəlcəm
      • Qastrit və ağız xoraları
      • Döküntülər
      • Yüksək transaminaz aktivliyi, hiperbilirubinemiya
      • Hipertoniya
      • Leykopeniya, neytropeniya, hipofibrinogenemiya
      • Konyunktivit
      • Öskürək və təngnəfəslik

Hipersensitiv reaksiyalar romatoid artrit xəstələrinin təxminən 1,5% -ində baş verir.

Dərman-dərman qarşılıqlı təsiri
Sitokin fırtınası zamanı CYP izoenzimləri ilə dərman mübadiləsi yatırılır. Beləliklə, tozilizumabla uğurlu müalicə metilprednizolon və deksametazon kimi digər dərmanların metabolizmasını normallaşdıra bilər.

Sitokin sərbəst buraxılma sindromunda tocilizumab ilə təcrübə
Administration of chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells can cause a cytokine release syndrome, which has been treated with tocilizumab. The appropriate timing of therapy has not been well described.

The IL-6 concentration in 69 patients correlated with concentrations of CRP, ferritin, and D-dimers. An improvement in the radiographic appearance was accompanied by reduction in IL-6 concentration. However, since IL-6 clearance is mediated by the IL-6 receptor, blocked by tocilizumab, IL-6 accumulates in the serum during tocilizumab treatment, so it may not be a good marker of disease activity in tocilizumab-treated patients.

Experience with tocilizumab in virus infections other than COVID-19
IL-6 generated in damaged lung tissue has been implicated in the inflammatory myopathy that can occur in influenza A, and tocilizumab attenuated influenza-induced muscle dysfunction in experiments in mice.

The authors of a Japanese study of the course of influenza A infection in ten patients with juvenile rheumatoid arthritis receiving tocilizumab treatment concluded that “IL-6 inhibition by tocilizumab reduced inflammation associated with infection and resulted in mild symptoms during influenza.” Eight of the ten patients also received oseltamivir or zanamivir.

Experience with tocilizumab in COVID-19
Typical protocols include:

      • 400 mg intravenously
      • 8 mg/kg on day 1, repeated on day 3 if there is no response
      • 8 mg/kg up to a maximum of 800 mg, repeated once if symptoms worsen or there is no response.

Non-randomized observations
Cao noted a small, apparently uncontrolled, Chinese trial of tocilizumab in which 21 patients with severe disease, including two who were critically ill, recovered. No other clinical data were provided.

A French patient with metastatic renal cell cancer developed fever, tested positive for SARS-CoV-2, and was treated with lopinavir–ritonavir. His condition deteriorated suddenly on day 8 of his illness, he was given two intravenous doses of tocilizumab 8 mg/kg six hours apart, and his clinical state improved rapidly.

A Chinese group reported the effects of tocilizumab in 15 patients, of whom seven were said to be critically ill. Eight patients were treated with methylprednisolone in addition. “Although TCZ treatment ameliorated the increased CRP in all patients rapidly, for the 4 critically ill patients who received only single dose of TCZ, 3 of them (No. 1, 2, and 3) still dead [sic] and the CRP level in the rest 1 patient (No. 7) failed to return to normal range with a clinical outcome of disease aggravation.” The authors reasonably concluded that, while a single dose of tocilizumab in combination with methylprednisolone failed to reduce disease activity, there was some suggestion that repeated doses of tocilizumab were clinically beneficial.

The effects of tocilizumab in addition to routine therapy have been retrospectively analysed in 21 Chinese patients with severe or critical COVID-19. The authors of a non-peer-reviewed account of the results, subsequently published, reported that within a few days fever abated and all other symptoms improved 15 patients needed less oxygen intake and one needed none at all lung opacities in CT scans “were absorbed” in 19 patients. The peripheral lymphocyte counts, which were below normal in 17 of 20 patients before treatment, returned to normal in 10 out of 19 by 5 days, and abnormally high C-reactive protein concentrations fell significantly in 16 out of 19 patients. These are apparently encouraging results, but the study was small and retrospective and there was no control group for comparison. In different parts of the paper the authors refer to either 20 or 21 patients in the tables, the demographic data refer to 21, but the laboratory data refer to anything from 12 to 20 patients or do not specify the results of oxygen therapy are described in 20 patients. We have not found a prespecified protocol.

Randomized studies
On 29 July 2020 Roche released a statement on the randomized, masked, placebo-controlled COVACTA trial of tocilizumab in patients with severe COVID-19, titled “Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra [tocilizumab] in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia”.

The trial protocol, titled “A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Tocilizumab in Patients With Severe COVID-19 Pneumonia”, indicated that the intention was to recruit 450 patients, but the company statement does not give data on how many patients were recruited or how they were distributed between the active and placebo arms.

The specified primary endpoint was “Clinical Status Assessed Using a 7-Category Ordinal Scale [Time Frame: Day 28]”. The results posted on 29 July stated that the odds ratio for clinical improvement at four weeks did not differ significantly between treatments: odds ratio in favour of tocilizumab = 1.19 (95% Confidence Interval 0.81–1.76), and that mortality at 4 weeks was 19.7% in the tocilizumab and 19.4% in the placebo group (P = 0.9410).

* P=0.0370. “However, the difference cannot be considered statistically significant as the primary endpoint was not met.” Nor was any correction made for multiple comparisons.
†P greater than 0.05

  • “COVACTA trial did not meet its primary endpoint of improved clinical status in patients with COVID-19 associated pneumonia, or the key secondary endpoint of reduced patient mortality
  • The study is the first global, randomised, double-blind, placebo-controlled phase III trial investigating [tocilizumab] in this setting”

They also stated that “In addition, the key secondary endpoints, which included the difference in patient mortality at week four, were not met however, there was a positive trend in time to hospital discharge in patients treated with [tocilizumab]. The COVACTA study did not identify any new safety signals for [tocilizumab].”

These results do not change our conclusion, described under “Outlook” below.

Further evidence (added on 26 October 2020)

The results of a study of the effects of tocilizumab in patients with confirmed SARS-CoV-2 infection and evidence of systemic inflammation have now been published. The Genentech-sponsored study was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial conducted in seven hospitals in Boston, Massachusetts. The protocol was pre-published.

The patients were adults with symptomatic SARS-CoV-2 infection confirmed either by PCR or serum IgM assay, and who had an inflammatory response as demonstrated by one or more of:

serum C-reactive protein concentration above 50 mg/L

serum ferritin concentration above 500 mg/L

serum D-dimer concentration above 1 microgram/L

serum lactate dehydrogenase activity above 250 units/L,

provided they were not so severely ill that they required high-flow oxygen or ventilatory assistance.

Treatment was standard care plus tocilizumab by infusion 8 mg/kg body weight up to a maximum of 800 mg, or placebo. Of 1560 patients who were screened, 243 were randomized of those, 242 were treated with tocilizumab (161 patients) or placebo (81 patients). In the tocilizumab arm there were more patients over the age of 65 years, more men, and more white people in the placebo arm there were more patients with diabetes.

The primary outcome measure was death or mechanical ventilation by 28 days from enrolment in the trial. Several subsidiary outcomes, including death alone and mechanical ventilation alone, were also examined.

Of adverse events, neutropenia was more common in the tocilizumab group. Selected results are shown in the Table.

The authors concluded that “Our data do not provide support for the concept that early interleukin-6 receptor blockade is an effective treatment strategy in moderately ill patients hospitalized with Covid-19.” We agree. We also agree that “The overall experience with interleukin-6 receptor blockade, however, underscores the point that any such approach must be subjected to randomized, blinded trials. Moreover, such investigations should be performed early in the course of evaluating each strategy, before the adoption of widespread use.”

Further evidence (added on 13 January 2021)
Further details of the REMAP-CAP results were published in preliminary form on 7 January 2021, and some information from the tocilizumab arm of RECOVERY was published on 8 January 2021.

REMAP-CAP used as a primary endpoint an ordinal scale that combined death in hospital (assigned a score of –1) and days free from organ support up to day 21. This was markedly different from the primary endpoint of RECOVERY, which was mortality at 28 days.

A Bayesian analysis of REMAP-CAP showed that both tocilizumab and sarilumab, another anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, were significantly better than usual care.

* Improved survival and/or more organ support-free days
At least 651/812 patients had received dexamethasone or hydrocortisone, and 265/807 received remdesivir

The RECOVERY investigators also reported a meta-analysis of six published randomized trials (Table 1), in which 1223 patients were given an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, mostly tocilizumab but alternatively, in some cases in REMAP-CAP, sarilumab 884 were given some form of usual care. Treatment with an anti-IL-6 receptor antibody non-significantly reduced the odds of dying compared with usual care: absolute risk reduction 4.6%, Odds Ratio 0.83 (0.66–1.04), P=0.11. The result was dominated by the outcome in the REMAP-CAP trial. Neither adverse events nor any measures of heterogeneity were reported in the meta-analysis. Nor have any direct comparisons been made between the use of anti-IL-6 receptor antibodies with or without the use of a corticosteroid, such as dexamethasone, since the combination might be more effective than either used alone.

In contrast, the RECOVERY investigators have randomized over 2900 participants to tocilizumab or usual care, without detecting a clear signal that it benefits survival.

Table 1. Some brief details of six randomized trials of anti-IL-6 receptor antibodies in covid-19

*Corticosteroids could be used
†Corticosteroids were used only if they had already been in use before admission
‡”glucocorticoids were permitted” but “no patients received dexamethasone”
Links: CORIMUNO-TOCI RCT-TCZ-COVID-19 BACC Bay COVACTA EMPACTA REMAP-CAP

Yet more evidence (added on 23 January 2021)

An open-label randomized trial in nine Brazilian hospitals comparing a single infusion of 8 mg/kg tocilizumab + standard care with standard care alone in 129 patients with moderate to severe COVID-19 was reported on 20 January 2021. Efficacy was assessed using an intention-to-treat analysis (two patients in the control arm received tocilizumab). The protocol was prepublished (NCT04403685).

The trial population consisted of patients with PCR-positive SARS-CoV-2 infection and raised inflammatory markers who had been symptomatic for more than three days and who required supplemental oxygen to maintain SaO2 above 93%. Patients ventilated for more than 24 hours and those with active uncontrolled infection other than COVID-19, liver disease, or kidney disease were excluded, as were pregnant or breastfeeding women.

The primary outcome was status on a 7-point ordinal scale at 15 days after trial entry. Secondary outcomes included mortality at 28 days and days free from mechanical ventilation up to 29 days after trial entry. The binary outcomes “alive, not receiving mechanical ventilation” (status 1–5) and “receiving mechanical ventilation or dead” (status 6 or 7) were assessed by logistic regression.

The trial was halted before the intended 150 patients were recruited because an interim analysis showed excess mortality in the tocilizumab arm.

The groups were similar at baseline and received similar non-trial treatments, except that at baseline fewer patients in the tocilizumab group received high-flow oxygen or non-invasive or invasive ventilation (19% versus 57%) and fewer received azithromycin (35% versus 48%).

During the first 15 days, 10% of the tocilizumab group and 4.8% of the control group received an antiviral drug, while 84% and 89% respectively received a corticosteroid.

This small open randomized trial failed to show a survival benefit and was halted after 86% of target recruitment. The duration of hospital stay was reduced, but there was a worse overall outcome and numerically higher mortality at 15 days in those treated with tocilizumab.

Outlook
Current evidence from randomized clinical trials on the efficacy of anti-IL-6 receptor antibodies in covid-19 is contradictory, and although it appears that overall there may be a small reduction in mortality, the results are not convincing. However, the reduction in duration of respiratory and cardiac support found in REMAP-CAP, and the pressure on intensive care beds in the NHS has encouraged the use of tocilizumab. The RECOVERY investigators will continue to recruit patients to the tocilizumab arm of the trial, and until their results become available, it would be preferable if eligible patients were recruited to the randomized trial.

Registered trials
When last (27 April 2020) we surveyed trials involving tocilizumab, either alone or in combination with other medications, we found 35. Now, in the WHO’s list dated 14 January 2021, we have found 90 studies, of which eight are observational studies. Of the 82 registered clinical trials 61 are randomized, but only 16 are masked (one single-masked, investigator). In all, 4703 participants are scheduled to be studied in the masked trials compared with 31,202 in the unmasked trials (15%).

Disclaimer: This article has not been peer-reviewed it should not replace individual clinical judgement and the sources cited should be checked. The views expressed in this commentary represent the views of the authors and not necessarily those of the host institution, the NHS, the NIHR, or the Department of Health and Social Care. The views are not a substitute for professional medical advice.


IEEE Medal of Honor to Technion Living Legend Dist. Prof. Ziv

Prof. Ziv is the first Israeli to win the Medal of Honor – the most prestigious award given by the IEEE and one of the most prestigious in the world of technology

The IEEE Medal of Honor, which is one of the most prestigious awards in technology, has been granted to Distinguished Prof. Jacob Ziv (Emeritus) of the Viterbi Faculty of Electrical Engineering at Technion – Israel Institute of Technology. Dist. Prof Ziv is the first Israeli to have won this honor from the International Institute of Electrical and Electronics Engineers.

Dist. Prof. Ziv is a world pioneer in the field of information theory, and he is co-inventor of both the Lempel-Ziv algorithm and the Wyner-Ziv algorithm. He receives the medal for his:

“Fundamental contributions to information theory and data compression technology, and for distinguished research leadership.”

IEEE is the world’s largest technical-professional organization, with about half a million members in 150 countries. The association’s Medal of Honor has been awarded to a single winner each year since 1917, in recognition of an exceptional contribution to science and technology. This is IEEE’s most prestigious award and one of the most prestigious in the world of technology, honoring scientists whose exceptional achievements have left a mark for years on technology, society, and engineering.

The winners of the medal have included individuals who have shaped the fields of information, communication, electronics and computing. They include: Claude Shannon, father of information theory Guglielmo Marconi, inventor of wireless Gordon Moore, who drafted Moore’s Law Andrew Grove, who was CEO and chairman of Intel Harry Nyquist, one of the most prominent figures in communication and system theory and founders of Qualcomm Dr. Irwin Jacobs and Prof. Andrew Viterbi (who made a significant contribution to the Electrical Engineering Faculty at the Technion which has since been named after him and his late wife Erna).

According to Dean of the Andrew & Erna Viterbi Faculty of Electrical Engineering Prof. Nahum Shimkin : “There is no one more worthy of this award than Distinguished Prof. Ziv. This is a great honor for the Faculty and the Technion as well.”

“This is a great honor for Dist. Prof. Ziv and the Technion,” said Technion President Prof. Uri Sivan . “His groundbreaking scientific and applied contributions are a source of inspiration for the best engineers in the world. His research in the Faculty of Electrical Engineering has brought about a significant revolution that laid the foundations for the Israeli Startup Nation.”

Born in 1931, Prof. Ziv, completed a bachelor’s and master’s degree in electrical engineering at the Technion, followed by a doctorate at MIT (1962). After some eight years of research and development at Raphael and Bell Labs in the United States, he joined the Technion faculty. Over the years he has held senior positions including Vice President of the Technion for Academic Affairs, Chairman of the Planning and Budgeting Committee, and President of the Israeli Academy of Sciences. He is a member of the US National Academy of Sciences and the American Academy of Arts and Sciences.

Dist. Prof. Ziv has won many prestigious awards, including the Israel Defense Award (twice), the Israel Prize in Exact Sciences (1993) the Marconi Award (1995), the Richard Heming Medal (1995), the Shannon Award (1997), the Frontiers of Knowledge Award from the BBVA Foundation (2009), and the EMET Prize (2017).

In 1977, Prof Ziv and Prof. Abraham Lempel of the Faculty of Computer Science published the initial version of the Lempel-Ziv algorithm, and in 1978 the second version. Both versions served as the basis for essential compression technologies including PNG, TIFF, ZIP and GIF and played a major role in PDF (for documents) and MP3 (for music) formats. This is an information compression algorithm that enables lossless compression, regardless of the structure of the data and without prior knowledge of the statistical properties of the data. Based on this algorithm, many of the compression technologies currently used today in memory devices, computers and smartphones were developed.

The Lempel-Ziv algorithm has opened the way for unprecedented technology, enabling the transfer of visual and other information at high speed without loss of information. In 2004, the Institute of Electrical and Electronic Engineers (IEEE) announced that the Lempel-Ziv algorithm is “a milestone in electronics and computer engineering” and that it “made a significant contribution to making the internet an effective means of global communication.”

Dist. Prof. Ziv also participated in the development of the Wyner-Ziv algorithm in Bell Laboratories. This algorithm, which is now part of Microsoft’s operating system, allows the compression of many images from different cameras, and their simultaneous transmission (for example in sports events).


Video: Diamond-shaped flap Anoplasty for Severe Anal Stenosis: a video vignette